2017年4月13日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology在線發(fā)表了楊黃恬研究組題為“IP3R-mediated Ca2+ signals govern hematopoietic and cardiac divergence of Flk1+ cells via the calcineurin-NFATc3-Etv2 pathway”的最新研究發(fā)現(xiàn)。該研究揭示了IP3Rs家族在調(diào)控胚胎干細(xì)胞（ESCs）向造血和心肌譜系分化命運(yùn)決定中的重要作用和其作用機(jī)制。
細(xì)胞分化命運(yùn)的決定依賴于多種信號(hào)分子和轉(zhuǎn)錄因子精確而嚴(yán)格的調(diào)控。鈣離子（Ca2+）是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡和分化等多種重要生理過程，但對(duì)其在哺乳類細(xì)胞的確切調(diào)控作用和調(diào)控通路了解甚少。ESCs具有自我更新和多能分化的特性，其向特定細(xì)胞分化過程重現(xiàn)了體內(nèi)胚胎早期發(fā)育的時(shí)空特點(diǎn)和調(diào)控模式，因此是解析基因敲除導(dǎo)致胚胎致死基因在發(fā)育早期功能的獨(dú)特體系，對(duì)ESCs分化機(jī)制的研究有助于認(rèn)識(shí)胚胎發(fā)育的調(diào)控機(jī)制。三磷酸肌醇受體（IP3Rs）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重要的Ca2+釋放通道。小鼠（m）ESCs中存在三種IP3Rs亞型，亞型間功能既有特異性又存在代償。此前楊黃恬研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)IP3R3介導(dǎo)的Ca2+釋放通過調(diào)控ESCs心肌前體細(xì)胞的凋亡影響ESC向心肌譜系的分化，但IP3Rs家族在ESCs特定譜系決定中的精細(xì)調(diào)控作用和機(jī)制尚未闡明。造血和心肌譜系均來自中胚層來源心臟/造血祖細(xì)胞（Flk1+）的分化，然而尚不清Flk1+細(xì)胞是受何種信號(hào)調(diào)控從而選擇造血或心肌譜系分化的。
王毅潔博士和黃吉均博士等在楊黃恬研究員指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)ESCs自我更新和三胚層形成并不依賴于IP3Rs，然而造血中胚層（Flk1+/PDGFRa-）的出現(xiàn)依賴于IP3Rs介導(dǎo)的鈣信號(hào)，這一鈣信號(hào)的缺失抑制中胚層向造血譜系分化但促進(jìn)其向心肌譜系的分化。在機(jī)制方面，IP3Rs釋放的Ca2+而非細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流通過激活鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin), 進(jìn)而使得下游的NFATc3結(jié)合到調(diào)控造血發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子Etv2啟動(dòng)子促進(jìn)其表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)造血細(xì)胞分化而防止心肌細(xì)胞分化。研究發(fā)現(xiàn)并揭示了IP3Rs在ESCs向造血和心肌這兩種具有同一胚層祖先的譜系命運(yùn)決定中的重要作用，進(jìn)一步證實(shí)Ca2+信號(hào)對(duì)于細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的重要性和精確性。
該研究得到了來自國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助。參與此項(xiàng)工作合作者包括來自北京大學(xué)深圳研究生院歐陽(yáng)昆富研究員和同濟(jì)大學(xué)高紹榮教授團(tuán)隊(duì)；美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的陳炬教授提供了Itpr1fl/fl2fl/fl3fl/fl小鼠。 （科技處）
圖1. IP3Rs釋放的Ca2+通過calcineurin-NFATc3-Etv2信號(hào)通路，調(diào)控造血譜系和心肌譜系分化命運(yùn)決定
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