大腦的功能依賴于精確神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立。一個(gè)剛剛出生的嬰兒已經(jīng)擁有了幾乎她/他未來(lái)大腦中的所有神經(jīng)細(xì)胞（即神經(jīng)元），然而這些神經(jīng)元之間的連接還沒(méi)有完全形成。外界因素，特別是來(lái)自環(huán)境的各種感覺(jué)刺激，對(duì)發(fā)育早期大腦中神經(jīng)元的生長(zhǎng)與功能性連接的形成（即突觸的形成）至關(guān)重要。在人類的大腦皮層，這個(gè)過(guò)程一般在出生后的幾年內(nèi)完成（如圖1），而在生長(zhǎng)周期更快的小鼠中則可在幾周內(nèi)完成。已有很多工作研究了感覺(jué)刺激對(duì)大腦皮層發(fā)育與功能的影響，例如視覺(jué)的剝奪會(huì)導(dǎo)致視皮層（即主要處理視覺(jué)信息的大腦皮層區(qū)域）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的減弱。除此以外，感覺(jué)剝奪還可以跨模態(tài)地影響其它腦區(qū)的功能，如失明的人可能有更靈敏的聽(tīng)覺(jué)。前人關(guān)于跨模態(tài)可塑性的研究主要集中在成年的個(gè)體上。在發(fā)育早期是否有同樣或者不同類型的跨模態(tài)可塑性是未知的。
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為了回答這一問(wèn)題，中科院上海生科院神經(jīng)所于翔研究組建立了對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行早期感覺(jué)剝奪的飼養(yǎng)范式，包括通過(guò)拔掉小鼠的胡須從而剝奪其觸覺(jué)輸入，或者將小鼠飼養(yǎng)在黑暗的環(huán)境里，從而剝奪其視覺(jué)輸入。研究發(fā)現(xiàn)，從出生起對(duì)小鼠進(jìn)行觸覺(jué)或視覺(jué)剝奪，不僅影響了對(duì)應(yīng)大腦皮層的發(fā)育，而且還減緩了其它感覺(jué)皮層的發(fā)育，主要體現(xiàn)在突觸數(shù)目和突觸傳遞功能的降低。除了突觸傳遞發(fā)生變化外，這些幼年個(gè)體的感覺(jué)相關(guān)功能是否也有所改變呢？研究結(jié)果顯示，觸覺(jué)剝奪的小鼠的視覺(jué)功能的確比同籠有胡須的小鼠差，提示單一的感覺(jué)剝奪會(huì)減緩大腦的整體發(fā)育，說(shuō)明大腦的多個(gè)感覺(jué)皮層在發(fā)育早期存在跨模態(tài)可塑性。
感覺(jué)輸入是如何影響多個(gè)大腦感覺(jué)皮層的功能呢？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，由下丘腦分泌的神經(jīng)肽催產(chǎn)素是介導(dǎo)跨模態(tài)可塑性的關(guān)鍵分子。催產(chǎn)素最早被報(bào)道在催產(chǎn)、分娩和泌乳的過(guò)程中起作用。近期的研究表明，催產(chǎn)素可以參與調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的社會(huì)行為，包括促進(jìn)人與人之間的信任、眼神交流、面部特征識(shí)別等。上述研究均是針對(duì)成年或青少年個(gè)體，尚未有關(guān)于其對(duì)大腦發(fā)育調(diào)節(jié)的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)了催產(chǎn)素的一個(gè)新功能，即其對(duì)大腦皮層早期發(fā)育的促進(jìn)作用。有三方面的證據(jù)支持這個(gè)假說(shuō)：1）感覺(jué)剝奪的小鼠催產(chǎn)素表達(dá)低，而通過(guò)豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加自然感覺(jué)刺激可以增加催產(chǎn)素的表達(dá)，提示催產(chǎn)素的表達(dá)量與小鼠感覺(jué)輸入的強(qiáng)度有相關(guān)性；2）催產(chǎn)素基因敲除的小鼠，也就是不能自己產(chǎn)生催產(chǎn)素的小鼠的大腦發(fā)育和感覺(jué)剝奪的小鼠一樣緩慢，提示這個(gè)分子對(duì)感覺(jué)依賴的腦發(fā)育是必要的；3）外加催產(chǎn)素可以加速感覺(jué)皮層的發(fā)育，提示它對(duì)腦發(fā)育是充分的。此外，外加催產(chǎn)素或者通過(guò)豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加自然感覺(jué)刺激可以挽救感覺(jué)剝奪導(dǎo)致的腦發(fā)育減緩。綜合上述結(jié)果，我們的研究闡明了這樣一個(gè)機(jī)制：感覺(jué)刺激可以導(dǎo)致下丘腦催產(chǎn)素的合成和分泌，而催產(chǎn)素可以促進(jìn)大腦感覺(jué)皮層的發(fā)育。在發(fā)育早期，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)還處在初級(jí)形成階段，每個(gè)腦區(qū)之間可能存在功能上的協(xié)調(diào)，也就是所有的感覺(jué)輸入對(duì)大腦的發(fā)育有一個(gè)疊加效應(yīng)。而在發(fā)育晚期或成年后，當(dāng)大腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都已經(jīng)基本成熟，各腦區(qū)會(huì)建立獨(dú)立的調(diào)控機(jī)制。這可能就是跨模態(tài)可塑性在發(fā)育早期和成年動(dòng)物機(jī)制不同的原由。
前面提到的豐富環(huán)境飼養(yǎng)范式最早是由一個(gè)名為Hebb的科學(xué)家創(chuàng)建的。他把實(shí)驗(yàn)室的大鼠帶到家中飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)過(guò)了一段時(shí)間后，這些大鼠明顯比飼養(yǎng)在實(shí)驗(yàn)室的大鼠更聰明。此后，他和其他科學(xué)家建立了在實(shí)驗(yàn)室里對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行豐富環(huán)境飼養(yǎng)的行為范式。于翔研究組對(duì)原有的針對(duì)成年動(dòng)物的豐富環(huán)境范式進(jìn)行了改進(jìn)，使其適用于新生小鼠。從圖2可以看出，豐富環(huán)境鼠籠的面積大約是對(duì)照鼠籠的兩倍，里面飼養(yǎng)了兩窩小鼠（普通環(huán)境是一窩小鼠），使小鼠們?cè)诔砷L(zhǎng)期間有更多的同伴。此外，豐富環(huán)境籠里還有棉花、卷紙、各種材質(zhì)的布料加強(qiáng)觸覺(jué)輸入，一個(gè)有香料的香料球增強(qiáng)嗅覺(jué)刺激，顏色豐富的物體增加視覺(jué)刺激，以及跑輪和管道增強(qiáng)小鼠的運(yùn)動(dòng)。
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需要說(shuō)明的是雖然豐富環(huán)境飼養(yǎng)的模式非常擬人，它的主要目的是給小鼠提供一個(gè)更大的自由活動(dòng)和娛樂(lè)空間和更多的同伴。
豐富環(huán)境、或者更多的感知覺(jué)刺激、更多的與同伴的交流可以促進(jìn)腦發(fā)育，并且能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上增加催產(chǎn)素的表達(dá)。這對(duì)我們理解腦發(fā)育的過(guò)程或者對(duì)有感覺(jué)輸入異常的兒童的治療有什么借鑒意義嗎？父母對(duì)一個(gè)失明的幼兒的撫摸是不能讓她/他重新看到世界，但更多的觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)等感覺(jué)刺激可以緩解由于缺乏視覺(jué)輸入而導(dǎo)致的其它大腦皮層發(fā)育的缺陷。這項(xiàng)工作對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙（簡(jiǎn)稱孤獨(dú)癥）的研究也有重要的借鑒作用。在美國(guó)精神病學(xué)會(huì)最新發(fā)布的精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版中，孤獨(dú)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)添加了“對(duì)感覺(jué)刺激反應(yīng)過(guò)度或反應(yīng)低下”的標(biāo)準(zhǔn)（表一）。感覺(jué)過(guò)度敏感或低下在孤獨(dú)癥兒童中普遍存在，而且表現(xiàn)的時(shí)間普遍早于社會(huì)交流的障礙。催產(chǎn)素，由于其對(duì)社交功能的促進(jìn)作用，已成為孤獨(dú)癥治療的熱點(diǎn)分子之一。上述研究結(jié)果提示催產(chǎn)素在發(fā)育更早期就對(duì)感覺(jué)皮層的神經(jīng)環(huán)路形成有促進(jìn)作用。鑒于孤獨(dú)癥患兒經(jīng)常伴隨有感覺(jué)輸入的異常，孤獨(dú)癥患兒腦內(nèi)的催產(chǎn)素表達(dá)水平是否也存在異常，可否通過(guò)給予催產(chǎn)素促進(jìn)感覺(jué)皮層發(fā)育，從而改善孤獨(dú)癥兒童的癥狀有待進(jìn)一步研究。此外，通過(guò)自然感覺(jué)刺激在體增加催產(chǎn)素的表達(dá)，從而促進(jìn)幼年孤獨(dú)癥患兒的大腦發(fā)育，也是一個(gè)有待探討的行為干預(yù)與治療的方式。
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?。ㄗ髡撸褐锌圃荷虾Ｉ茖W(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所 于翔研究員）
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