2021年2月20日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線發(fā)表題為“Regulation of hepatic metabolism and cell growth by the ATF/CREB family of transcription factor”的綜述論文。文章系統(tǒng)性地總結(jié)了轉(zhuǎn)錄因子ATF/CREB蛋白家族在肝臟糖脂代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)以及腫瘤中的相關(guān)研究成果，并對(duì)該家族的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值和未來(lái)的研究方向提出了展望。
肝臟在人體代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。肝臟中葡萄糖和脂肪代謝的失衡很容易導(dǎo)致代謝性疾病，如胰島素抵抗、2型糖尿病以及非酒精性脂肪性肝病，同時(shí)增加患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，如肝細(xì)胞癌。在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，各種轉(zhuǎn)錄因子或輔因子介導(dǎo)的信號(hào)通路起到了非常重要的作用。
ATF/CREB家族是一個(gè)保守的蛋白質(zhì)家族，它們均含有一段堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。目前，已經(jīng)有超過(guò)20種蛋白質(zhì)以ATF/CREB家族為前綴進(jìn)行命名。這些蛋白成員可以通過(guò)形成同源或異源二聚體調(diào)控下游基因的表達(dá)。更有意思的是，該蛋白家族還可通過(guò)感受營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量狀態(tài)、荷爾蒙水平等胞外信號(hào)，通過(guò)改變其轉(zhuǎn)錄活性，影響著細(xì)胞對(duì)外界不同刺激的響應(yīng)能力，從而在多種重要組織器官，尤其是肝臟中，發(fā)揮其調(diào)節(jié)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的功能。目前，人們十分關(guān)注生理及病理?xiàng)l件下?tīng)I(yíng)養(yǎng)過(guò)剩是如何擾亂肝細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、肝臟脂肪堆積及胰島素敏感性降低，最終導(dǎo)致非酒精性脂肪肝病甚至肝細(xì)胞癌的發(fā)生過(guò)程。本篇綜述論文以ATF/CREB家族為切入點(diǎn)，對(duì)該家族成員的定義及其所屬的亞家族進(jìn)行了總結(jié)，并對(duì)其在肝臟中發(fā)揮介導(dǎo)胞外營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、生長(zhǎng)因子感應(yīng)與糖脂代謝、細(xì)胞增殖穩(wěn)態(tài)維持的橋梁作用進(jìn)行了梳理與討論，并綜合論述了ATF/CREB蛋白家族在生理和病理?xiàng)l件下的分子調(diào)控機(jī)制；探討了該家族蛋白在調(diào)控肝臟糖脂代謝與細(xì)胞增殖的重要作用及其相互關(guān)聯(lián)，并對(duì)未來(lái)治療代謝性肝病與腫瘤的臨床應(yīng)用前景進(jìn)行展望。
李于研究員長(zhǎng)期致力于營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和代謝調(diào)控相關(guān)研究，其研究組近年來(lái)在ATF/CREB家族調(diào)節(jié)肝細(xì)胞糖脂代謝與肝細(xì)胞增殖方面取得了一系列原創(chuàng)性研究成果。發(fā)現(xiàn)該家族蛋白CREBZF感應(yīng)胰島素信號(hào)，通過(guò)與ATF4相互作用促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成的新機(jī)制，解釋了肝臟為什么會(huì)發(fā)生選擇性胰島素抵抗；揭示了CREBZF通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3通路控制肝細(xì)胞增殖與肝臟組織再生的新機(jī)理（Zhang F et al, Hepatology, 2018; Hu Z et al, Hepatology, 2020）；同時(shí)，發(fā)現(xiàn)非折疊蛋白反應(yīng)調(diào)感受器ATF6在肝臟中通過(guò)增強(qiáng)脂肪酸氧化緩解肝臟脂肪沉積與脂肪肝（Chen X et al, Diabetes, 2016）。
李于研究員為該文章通訊作者，崔奧媛博士與博士研究生丁咚共同完成論文撰寫(xiě)。感謝加拿大圭爾夫大學(xué)（University of Guelph）Ray Lu教授、美國(guó)路易斯維爾大學(xué)（University of Louisville）Yi Tan教授對(duì)該論文提出的寶貴建議。該課題得到國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、五糧液濃香型白酒固態(tài)發(fā)酵重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市科委科研基金的支持。
研究論文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/70/3/653
ATF/CREB蛋白家族在肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝途徑中的作用
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