2023年2月1日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩課題組在Diabetes期刊在線發(fā)表了標(biāo)題為“Adipocyte thyroid hormone receptor-mediated hormone action fine-tunes the intracellular glucose and lipid metabolism and systemic homeostasis”的研究論文。該研究揭示了甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）通過作用于白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）來調(diào)節(jié)全身代謝穩(wěn)態(tài)。WAT中甲狀腺激素 受體（thyroid hormone receptor ，TR ）通過靶向碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）介導(dǎo)甲狀腺激素對(duì)多種代謝途徑的影響，而缺乏脂肪細(xì)胞TR 的小鼠容易出現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝異常，提示W(wǎng)AT中的TR 可能是代謝性疾病的潛在靶點(diǎn)。
胰島素抵抗是2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的主要致病因素，盡管骨骼肌是胰島素刺激葡萄糖攝取的主要部位，但有證據(jù)已表明，脂肪組織功能受損可導(dǎo)致胰島素抵抗以及增加T2D的風(fēng)險(xiǎn)。脂肪組織中葡萄糖攝取和脂肪酸從頭合成（de novo lipogenesis，DNL）的增加以及WAT的棕色化（browning）被認(rèn)為對(duì)全身代謝功能具有改善作用。WAT棕色化產(chǎn)生的米色脂肪細(xì)胞（beige adipocytes），可以以線粒體解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein 1，UCP1）依賴或不依賴的方式促進(jìn)能量耗散。白色和米色脂肪細(xì)胞之間的相互轉(zhuǎn)換伴隨著代謝重編程，其中涉及到控制葡萄糖和脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)的合成代謝和分解代謝途徑。揭示脂肪細(xì)胞各種代謝途徑的調(diào)控機(jī)制及相互作用，不僅可以更全面了解白色脂肪細(xì)胞米色化過程，而且可以為基于靶向脂肪細(xì)胞的代謝性疾病防治提供新策略和理論基礎(chǔ)。
甲狀腺激素在能量消耗和脂質(zhì)代謝中至關(guān)重要，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。甲狀腺激素的作用主要是由其受體TR來實(shí)現(xiàn)的。甲狀腺激素通過與受體TR結(jié)合，轉(zhuǎn)錄調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)。TR具有TR 和TR 兩種亞型，功能上具有組織特異性。甲狀腺激素如何協(xié)調(diào)脂肪細(xì)胞的各種代謝途徑，如何通過重塑脂肪細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)全身代謝，尚不完全清楚。盡管早年就有甲狀腺激素調(diào)控脂肪組織基因表達(dá)的報(bào)道，但由于改變整體動(dòng)物水平的甲狀腺激素水平會(huì)影響包括脂肪在內(nèi)的其他組織的代謝，這給在體研究甲狀腺激素在脂肪組織內(nèi)的生理功能帶來了挑戰(zhàn)。而利用組織特異的TR敲除小鼠探索甲狀腺激素組織特異的代謝調(diào)控功能可能是一種突破研究瓶頸的有益嘗試。
該研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素的活性形式T3對(duì)全身代謝的有益作用伴隨著WAT細(xì)胞大小及棕色化在內(nèi)的改變。利用脂肪細(xì)胞特異TR 敲除（ATR KO）小鼠，發(fā)現(xiàn)TR 可能是介導(dǎo)T3影響腹股溝WAT（inguinal WAT，iWAT）形態(tài)以及全身穩(wěn)態(tài)的主要受體。進(jìn)一步的基因表達(dá)分析提示，T3在iWAT中的作用包括促進(jìn)葡萄糖利用（增加葡萄糖攝取和糖酵解），促進(jìn)脂肪酸的合成代謝（包括脂肪酸從頭合成）和分解代謝（脂肪酸氧化），促進(jìn)UCP1依賴和非依賴（無效代謝循環(huán)）的產(chǎn)熱，并由此增加機(jī)體的耗氧。而脂肪細(xì)胞TR 的缺失可以消除T3的上述作用，提示T3對(duì)iWAT的糖脂代謝、產(chǎn)熱（棕色化）的調(diào)控，以及由此帶來的對(duì)全身穩(wěn)態(tài)的影響，可以通過白色脂肪細(xì)胞的TR 來實(shí)現(xiàn)。此外，通過分析附睪WAT（epididymal WAT，eWAT）和肩胛間棕色脂肪組織（interscapular BAT，iBAT），發(fā)現(xiàn)T3對(duì)eWAT的影響和iWAT有些類似，但對(duì)iBAT代謝途徑的影響相對(duì)小，提示iWAT是T3靶向的主要脂肪組織。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在iWAT中T3以TR 依賴的方式調(diào)控一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子ChREBP的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)提示，ChREBP介導(dǎo)了T3對(duì)糖脂代謝及能量代謝關(guān)鍵基因的表達(dá)。以往的研究提示，白色脂肪細(xì)胞ChREBP可通過促進(jìn)胞內(nèi)脂肪酸從頭合成，改善全身代謝，于是該研究還分析了脂肪細(xì)胞TR 的缺失的后果。發(fā)現(xiàn)ATR KO小鼠iWAT的脂肪酸從頭合成相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，更易發(fā)生飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝失調(diào)。該研究不但表明脂肪組織內(nèi)的TH作用對(duì)于全身代謝穩(wěn)態(tài)也具有調(diào)控作用，而且還揭示了脂肪TH-TR 信號(hào)通路通過ChREBP調(diào)控脂肪細(xì)胞代謝和全身代謝的新機(jī)制，為靶向脂肪組織的TR 激動(dòng)劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。
圖注：脂肪細(xì)胞甲狀腺激素信號(hào)通路對(duì)胞內(nèi)代謝途徑的調(diào)控
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生馬伊若和沈思藝為該論文的共同第一作者，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員，李俞瑩副研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院蔣晶晶副主任醫(yī)師為本文的通訊作者。該研究得到了海軍軍醫(yī)大學(xué)章衛(wèi)平教授等研究團(tuán)隊(duì)的幫助以及國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院青促會(huì)、上海市科委的支持。
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