近日，國際學(xué)術(shù)期刊National Science Review雜志發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 (上海生化與細(xì)胞研究所) 胡榮貴研究組、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)研究組與中國科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)研究院高山研究組合作的題為“MKRN3 regulates the epigenetic switch of mammalian puberty via ubiquitination of MBD3”的研究論文。該研究闡述了哺乳動物下丘腦中泛素連接酶MKRN3通過泛素化修飾表觀遺傳學(xué)重要調(diào)控因子MBD3，影響MBD3與GNRH1啟動子區(qū)及TET2的結(jié)合，抑制GNRH1的基因表達(dá)水平，進(jìn)而關(guān)閉青春期發(fā)育起始開關(guān)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。同時該研究也闡述了MKRN3突變導(dǎo)致家族性中樞性性早熟發(fā)病的分子機(jī)理（圖1）。
在這項最新的研究進(jìn)展中，胡榮貴研究團(tuán)隊首先構(gòu)建了Mkrn3敲除小鼠模型，并鑒定到類似于人中樞性性早熟的癥狀。接著篩選到了MKRN3的新底物蛋白MBD3。李亦學(xué)團(tuán)隊負(fù)責(zé)對敲除小鼠的ChIP-seq，全基因組甲基化和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)MBD3可以通過結(jié)合GNRH1 的啟動子區(qū)及TET2蛋白分子，在表觀遺傳學(xué)水平協(xié)同促進(jìn)GNRH1 基因啟動子的去甲基化，進(jìn)而促進(jìn)GNRH1的表達(dá)。本研究由此揭示了泛素信號、表觀遺傳調(diào)控在下丘腦中交叉對話調(diào)控哺乳類動物個體發(fā)育中最重要的環(huán)節(jié)之一——青春期發(fā)育調(diào)控的新機(jī)制，闡明了人類中樞性性早熟疾病及其相關(guān)癥狀發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)理。
中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后李傳銀、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科醫(yī)生陸文麗及中科院上海營養(yǎng)與健康研究所隸屬的中科院-馬普學(xué)會計算生物學(xué)伙伴研究所博士后楊力光為論文的共同第一作者。胡榮貴研究員、高山研究員及李亦學(xué)研究員為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa023
圖1. MKRN3-MBD3-TET2調(diào)節(jié)哺乳動物青春期時間模型
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