2020年4月23日，國際學術期刊Journal of Experimental Medicine 在線發(fā)表了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點實驗室肖意傳研究組的研究論文“TRIM24 facilitates antiviral immunity through mediating K63-linked TRAF3 ubiquitination”。該研究揭示了TRIM24通過直接促進TRAF3的K63連接的泛素化修飾，進而影響體內的抗病毒免疫的作用機理，為抗病毒免疫的調控提供了新的分子靶標。
RNA病毒感染一直嚴重威脅著人們的健康，弄清楚宿主的抗病毒反應的機制尤為重要。當RNA病毒感染宿主后，病毒的RNA被相關模式識別受體RIG-I所識別，隨后招募MAVS并經過一系列的信號轉導，產生Ⅰ型干擾素和促炎因子來抑制病毒的侵襲。然而宿主的抗病毒免疫反應具體機制仍不甚清楚。
泛素化修飾是一種常見的翻譯后修飾類型，并且已有多篇文章報道泛素化修飾在抗病毒免疫中的重要作用。該研究首先通過高通量轉錄組測序（RNA-seq）找到了49個在被VSV病毒感染后表達出現顯著差異的泛素化調控基因，隨后通過siRNAs干擾這些基因的表達研究這些泛素化調控基因是否在抗病毒感染中發(fā)揮重要的作用。進一步研究篩選到了一種TRIM家族蛋白的E3泛素連接酶TRIM24能夠顯著提高Ⅰ型干擾素的表達，并且能夠降低感染病毒的細胞內的病毒滴度。體內實驗也證明TRIM24具有很強的抗病毒功能。接下來的研究發(fā)現，VSV病毒感染之后，TRIM24可以在CRM1蛋白的介導下從細胞核轉移到胞漿中，并且最終在線粒體上面聚集。隨后TRIM24與TRAF3分子發(fā)生共定位，介導TRAF3蛋白K429/K436位點的K63連接的泛素化修飾，促進TRAF3分子與MAVS以及TBK1的結合，進而促進IRF3的激活，增強了Ⅰ型干擾素的表達。隨后研究人員繼續(xù)探究TRIM24受RNA病毒感染調控的機制，發(fā)現病毒引起活化的IRF3入核之后，可以直接結合在TRIM24基因的啟動子區(qū)域，引起TRIM24基因的轉錄抑制，最終導致TRIM24蛋白的表達降低，使病毒感染后期的Ⅰ型干擾素的表達下調，避免機體長期的免疫過度活化。該研究首次表明TRIM24在抗病毒免疫中具有重要的作用，因此靶向TRIM24分子可以作為抗病毒免疫干預的潛在分子靶標。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員為該論文通訊作者，博士研究生朱清晨為第一作者。該工作得到了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員、中科院生物化學與細胞生物學研究所侯法建研究員、上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所吳學鋒研究員等的大力支持。該研究還得到了科技部、國家自然科學基金委及中國科學院等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20192083
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